Hashártya rák és brca. Petefészekrák
Hamar bizonyossá vált, hogy ezek a gének a családilag halmozódó petefészekrák kóreredetében is szerepet játszanak. A BRCA2 gén a as kromoszómán helyezkedik el. A gének klónozása után mutációik DNS-szekvenciaváltozásaik vizsgálata is lehetővé vált. Munkacsoportunk előzetes vizsgálatai azt mutatják, hogy Magyarországon - a BRCA gének öröklött mutációi következtében - az emlőrákok kb. Ennek következtében az emlőrákra genetikailag hajlamos nők fele a hibás gént édesapjától örökli.
- Hashártya rák brca1 - Futni az emberekkel
- Petefészekrák Petefészekrák Világszerte közel
- Meddig kell kezelni a férgeket a gyermekeknél
- Hpv vírus és jetra
- A condyloma égése
- Vese máj vastagbél méregtelenítés
A nők tehát akkor is lehetnek BRCA mutáció-hordozók, ha a családban anyai ágon sem emlőrák, sem petefészekrák nem fordult elő. Miként okoznak rákot a gének?
BRCA génmutációk | Mályvavirág Alapítvány
A rák kialakulásában a gének szerepét a Magyar Tudományban közlés alatt álló írás ismerteti Oláh, Itt "a tárgy dicsérete" következik.
Az utóbbi évtized molekuláris genetikai és genomikai kutatásainak köszönhetően ugyanis többet tudtunk meg a daganatokról, mint a rákkutatás előző egy évszázada alatt bármikor. A rákot napjainkban genetikai betegségként határozzuk meg, mivel a daganatok kialakulásának fő hajtóerejét a testi sejtekben felhalmozódó genetikai változások adják.
Olyan genetikai változások mutációk felhalmozódásáról van szó, amelyek túlélési, illetve szaporodási előnyt biztosítanak az érintett sejteknek, és végül a kialakult ráksejteknek. Az ellenhatást az emlős sejtek "öröklött hibajavító képessége" biztosítja. Sejtjeink - több százmillió éve - számos biztonsági mechanizmust őriznek, amelyek megvédik őket a géneket ért mutációk halálos következményeitől.
Bár a rák rendszerint nem örökletes, mindig génhiba következménye, létrejötte során bizonyos gének mutációja következtében a sejtek elvesztik ellenőrzésüket a normális sejtosztódás és sejtnövekedés felett.
Sok más genetikai betegségtől eltérően egyetlen gén meghibásodása önmagában még nem okoz rákot.
Petefészekrák
A rák kialakulása sokkal inkább egy többlépcsős, több gént érintő folyamat, amely magába foglalja az örökletes és környezeti tényezők például kémiai karcinogének, vírusok összetett kölcsönhatását.
Vagyis abban az esetben kell rosszindulatú daganat kialakulásával számolni, ha több gén is meghibásodik. Ez a "több" a gyakori daganatokra nézve négy-hét egymást követő - és nem javított - mutáns gént jelent. A rák soktényezős kóreredetét támasztja alá az a tény, hogy előfordulási gyakorisága az életkor előrehaladásával növekszik.
- Hashártya rák brca1, www.
- A BRCA1 és BRCA2 gének - Hashártya rák brca1
- Petefészekrák Hashártya rák brca1.
- Petefészekrák - EgészségKalauz
Valamennyi "lépés" megtétele ugyanis rendszerint több három-négy évtizedet vesz igénybe. Amikor az első génhiba öröklött, a rákot örökletesnek tekintjük.
Ezzel ellentétben, nem örökletes ártalmak hashártya rák és brca bekövetkező mutáció esetén a rákot szerzettnek nevezzük. A szerzett daganatok rendszerint sporadikus előfordulásúak. Az örökletes daganatok - a minden testi sejtben jelen lévő öröklött káros hashártya rák és brca miatt - gyakran családi halmozódást mutatnak, hashártya rák és brca a daganatos megbetegedések a szerzett daganatokhoz hasonlítva fiatalabb korban alakulnak ki.
A rák létrejöttében háromféle géntípus onkogén, tumorszuppresszor, stabilitás-gén mutációja játszik szerepet. Az onkogének a humán genom proto-onkogénjeiből funkciónyeréssel járó mutációk következtében kialakuló gének. A proto-onkogének fehérjetermékei a normális sejtnövekedést serkentik. Az onkogének nagyfokú ellenőrizetlen sejtosztódást idéznek elő. Hashártya rák és brca tumorszuppresszorgének funkcióvesztéssel járó mutációk révén vesznek részt a daganatképződésben. Normális esetben a tumorszuppresszor gének fékezik a sejtosztódást.
Ha az adott génpár mindkét tagja működésképtelenné válik, a sejtosztódás kontroll nélkül folytatódhat. A stabilitásgének különböző DNS hibajavítási rendszer tagjai, és a genom integritásának fenntartásában vesznek részt, ezáltal minimális szinten tartják a genetikai változásokat.
Így lényegében közvetett tumorszupresszorok, amit az is igazol, hogy inaktiváló mutációik következtében más génekben is megnő a mutációk gyakorisága. Az örökletes daganatok és rákszindrómák kialakulásáért többnyire a tumorszuppresszorgének és a stabilitásgének öröklött mutációi felelősek. A stabilitásgéneket korábban a tumorszuppresszorgének közé sorolták.
Újabban a stabilitásgéneket megkülönböztetik a klasszikus tumorszuppresszor-génektől, mivel kizárólag a klasszikus tumorszuppresszorok és az onkogének mutációi képesek közvetlenül befolyásolni a nettó sejtszaporodást, ezáltal biztosítva a szelektív szaporodási előnyt a mutáns sejteknek.
Ez azzal magyarázható, hogy az onkogéneket és a klasszikus tumorszuppresszorgéneket érő mutációk közvetlen hatást fejtenek ki a daganatképződésre a jelátadó útvonalakon működő fehérjetermékeik révén.
A klasszikus tumorszuppresszor gének felfedezése Alfred Knudson nevéhez fűződik, aki ben kidolgozta híres kettős sérülés two-hit elméletét. Ebben leírta, hogy egy öröklött mutáció miként magyarázhatja a a hashártya rák és brca ascites tünetei daganatos betegségek iránti fogékonyságot.
Mivel minden génből két példányt öröklünk, a génpár csak mindkét allél génváltozat sérülésével tehető működésképtelenné. A genetikai fogékony egyén egy mutáns génnel születik, amely minden testi sejtben megtalálható, így a célszerv ek bármely sejtjében az adott gén másik alléljének károsodása rosszindulatú átalakulást eredményezhet. Nemcsak a daganat kialakulása valószínűbb, hanem gyakran multicentrikus eredetű, és fiatalabb korban jön létre, mint azoknál, akik nem hordozzák a kérdéses génhibát.
Hajlamosító génhiba hiányában hashártya rák és brca sejtben bekövetkező két - a gén mindkét allélját inaktiváló - "ütés" szükséges a betegség kialakulásához. Az es évek elején a Prosztatarák nőknél alapján úgy gondoltuk, hogy ugyanazon gének vesznek részt az emlőrák örökletes és nem-örökletes megbetegedéseinek kialakításában.
Ezért hatott meglepetésként, hogy a BRCA1 gén egy bázispárt érintő mutációi a nem-örökletes emlő- és petefészekrákokban rendkívül ritkán figyelhetők meg. E megfigyelés ellentmond hashártya rák és brca daganatképződés "kettős sérülés" elméletének. Számos magyarázat született erre a genetikusok részéről, így például a haploelégtelenség jelensége.
Genetikai tanácsadás
Feltételezhető, hogy néhány tumorszuppresszorgén akkor is képes szelektív növekedési előnyhöz juttatni a sejtet, ha csak az egyik allél inaktiválódott, a másik ép. A tumorszuppresszorgének többségében azonban az anyai és apai allélek inaktívációja szükséges ahhoz, hogy a sejt szelektív előnyöket szerezzen. Ez rendszerint úgy történik meg, hogy az egyik allél mutációt hordoz, a másik allél pedig elveszik a tumorokra jellemző durva kromoszómaváltozások következtében.
A BRCA gének szomatikus mutációi rendkívül ritkák, ezért más mechanizmusokat kell feltárni, amelyek a gének funkcióját befolyásolják, és érthetővé teszik a nem-örökletes daganatok kialakulásában játszott szerepüket.
Az egyik új kutatási terület a génkifejeződés szabályozása. Az alternatív splicing illesztés a genetikai diverzitás egyik fontos forrása, ezért feltételeztük, hogy a BRCA1 splice variánsok vizsgálata hozzásegít bennünket a BRCA1 gén funkciójának, szövetspecifikus hatásának megértéséhez.
Első eredményeink alátámasztják elgondolásunk helyességét Orbán - Oláh, A géncsendesítés szerepét az utóbbi években igazolták a daganatképződésben. Ez rendszerint - a BRCA gének esetében is - a promoter régió metilációja révén történik. Más daganatot okozó mutációk is hozzájárulhatnak az örökletes emlő- és petefészekrák kialakulásához.
Ilyen például a herediter non-polyposis kolorektális karcinómát HNPCC okozó génhiba, mely a petefészekrák kockázatát három-négyszeresére emeli.
Ezek mellett bizonyára vannak még fel nem fedezett gének is, amelyek szerepet játszhatnak a szóban forgó daganatok keletkezésében. Ezek között káros mutációk, ártalmatlan polimorfizmusok és ún.
Utóbbiakkal van a legtöbb bajunk. A misszenz mutációk csupán egyetlen aminosavat változtatnak meg, ettől eltekintve a fehérjét érintetlenül hagyják. Néhány esetben ezek a mutációk a fehérje működését felfüggesztik, más esetekben ártalmatlan polimorfizmusként viselkednek. A velük kapcsolatos rákkockázat a jövőbeni megbetegedés kockázatának felmérése nagy nehézséget jelent a genetikusok számára, és a téma ma is intenzív kutatások tárgya.
Hashártya rák brca2
A BRCA1 génnek eddig több mint ezerötszáz különböző variánsát sikerült azonosítani, amelyek közül legalább képes a BRCA1 gén működését tönkretenni. Közülük csak néhány tucat mutációt mutattak ki több családban is. Számos család rendelkezik egyedi mutációval, amelyek azonosítása csak a teljes gén "betűnkénti" elolvasásával lehetséges.
A BRCA2 gén teljes hosszában közel ezerkilencszáz-féle különböző DNS-variánst azonosítottak ebből közel ezerhatszáz a génműködést tönkretevő kereteltolódást okozó és nonszenz mutáció. A BRCA gének öröklött mutációinak azonosítása emlőrákos, petefészekrákos családok daganatos betegeinél kezdődött. A mutáció jelenlétére családfaelemzésekből, az emlő- és petefészekrákos vér szerinti rokonok számából, a megbetegedésük életkorából és a daganatok bizonyos patológiai tulajdonságaiból következtethetünk.
Harminchétféle különböző BRCA1 variánst azonosítottunk, amelyből tizennyolc káros mutációnak, négy besorolatlan variánsnak és tizenöt ártalmatlan polimorfizmusnak bizonyult 1. A BRCA2 génre összesen negyvenkilencféle különböző variánst figyeltünk meg, ebből 17 mutáció, 18 besorolatlan variáns hashártya rák és brca 14 polimorfizmus volt 2. A mutációk a két gén teljes hosszában elszórtan megfigyelhetők, különösen a BRCA2 gén esetében.
A több családban előforduló mutációk életkorát meghatároztuk, és kiderült, hogy azok ún. A leggyakoribb magyarországi mutáció, a BRCA1 gén insC mutációjáról tudjuk például, hogy mintegy harmincnyolc generációval ezelőtt jött létre. Számos új mutációt azonosítottunk, amelyek közül a leggyakoribb BRCA2 mutáció insA eddig kizárólag magyar származásúakban fordult elő. Összesen száztízféle BRCA mutációt figyeltünk meg, és megállapítottuk, hogy a kelet- és közép-európai térség több országában kis létszámú, populáció-specifikus mutáció adja a BRCA mutációk túlnyomó többségét Papp et al.
Ezért nagyon fontos a fehérjeműködés tanulmányozása. Az egyes mutációk hatását is csak akkor értjük meg teljesen, ha sikerül feltárni a specifikus fehérjekölcsönhatásokat és hálózatokat. A két fehérje közül a nagyobb méretű aminosavból álló BRCA2 fehérje a homológ rekombinációban vesz hashártya rák és brca, kevés egyéb szerepéről tudunk még.
Az utóbbi évtizedben a aminosavból álló BRCA1 fehérje molekula számos fontos funkcionális doménját azonosították, amelyek egy sor más fehérjével létesítenek kölcsönhatást 3.
Kimutatták, hogy a BRCA fehérjék bonyolult hálózatot alkotva működnek 4. Ilyen pl. Az öröklött DNS-hibajavítás képessége megvédi a sejteket a mutációk felhalmozódásától. A RAD51 a homológ rekombináció kulcsfehérjéje. Ezekben a sejtekben a hashártya rák és brca törések kijavítása a sok hibát hátrahagyó nem-homológ végillesztéssel történik, ezek a megmaradt hibák pedig további kromoszómaátrendeződésekhez vezethetnek. Úgy vélik, hogy az ilyen módon létrejött kromoszóma-instabilitás a rákos elfajulás alapvető kiváltója.
Ez is azt bizonyítja, hogy hatásukat a DNS-replikáció alatt, illetve utána fejtik ki. A BRCA1 másik jelentős feladata a sejtciklus-ellenőrzőpontok megfelelő működésének biztosítása 4. Ám ha még kulcsfontosságú checkpoint-fehérjék is megsérülnek például p53 vagy WAF1a sejtek elkerülik az apoptózist, és a genetikai instabilitás ellenére túlélnek.
Az ubikvitinálódás az ATP-igényes intracelluláris fehérjelebontási folyamat első lépése, mely során a proteoszómákban történő lebontásra ítélt fehérjék megjelölődnek. Az ubikvitináló fehérjék többsége rendelkezik RING-finger motívummal.
